Дезодоксирибонуклеотидтердің (ДНК) биосинтезі

Бірде өздері нуклеотидтер, бірде-бастапқы пиримидиндік жəне пуримидиндік негіздері түсетін адам ағзасына тағаммен енгізілмейді бір нуклеин қышқылы адам тіндерін, бірде митохондриялар немесе пиримидиновые коферменттер сияқты АТР немесе NAD. Тіпті азық-түлік бай нуклеопротеинами, жасушалар адам бәрібір синтезируют ізашарлар нуклеин қышқылдарының бірі амфиболических аралық қосылыстар (интермедиатов). Синтездеу жолы de novo мүмкіндік береді синтетикалық баламаларына пуринов және пиримидинов с антиканцерогенными қасиеттері құрамына қосылуы мүмкін ДНК.

Жылдамдығы синтез пурин және пиримидиндік рибо — және дезоксирибонуклеотидов объектісі болып табылады жұқа реттеу. Қалыптасты қамтамасыз ететін тетіктер мұндай деңгейі-өнімнің осы қосылыстардың уақыт, ол қанағаттандырады үнемі өзгеріп отыратын физиологиялық қажеттіліктерін организм. Сонымен қатар, синтезбен de novo енгізіледі деп аталатын жолдары «құтқару», соның арқасында жүреді реутилизация пурин және пиримидин босаған нуклеин қышқылдарының кезінде тозу in vivo. Ауруларға байланысты бұзылған алмасу пуринов және пиримидинов жатады подагра, леш— Найхана, Рейе синдромы жеткіліксіздігі аденозин-дезаминазы жеткіліксіздігі пуриннуклеозидфосфорилазы.

 

1. Биосинтезі пурин нуклеотидтерінің

Адам және басқа да сүтқоректілер митохондриялар нуклеотидтер синтезделінеді қажеттіліктерін қамтамасыз ету үшін ағзаның мономерных предшественниках нуклеин қышқылдарының, сондай-ақ құрамалар орындайтын басқа да функциялар. Кейбір омыртқалы (құстар, қосмекенділер, бауырымен жорғалаушылар) синтез пурин нуклеотидтерінің көтереді қосымша функция — бір бөлігі болып табылады механизмі, оның көмегімен шығарылады артық азот түрінде несеп қышқылы; мұндай организмдер деп атайды урикотелическими. Организмдер, олардың түпкі өнімі азотистого алмасу болып табылады несепнәр (адам) деп атайды уреотелическими. Өйткені урикотелические организмдер алып тастайды «артық» азот түрінде несеп қышқылы, синтез пурин нуклеотидтерінің ішінде барынша қарқынды жүріп жатыр», — уреотелических. Сол уақытта жолдары синтез пурин нуклеотидтерінің denovo — жалпы үшін екі топқа да организмдердің.

Ақпарат шығу тегі туралы әр атомдар молекуласындағы пуринового негіздері алынды процесінде радиоизотоптық зерттеулердің құстар, крысах және адам (сур. 1). — Сур. 2 ұсынылған схемасы жолдары биосинтез пурин нуклеотидтерінің. Бірінші сатысы {реакциясы 1) — білім беру 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Бұл реакция емес, бірегей үшін биосинтез пурин нуклеотидтерінің. ФРПФ қызмет етеді, сондай-ақ ізбасары болып синтезі пиримидиндік нуклеотидтер (суретті қараңыз). 10), ол қажет синтезі үшін NAD және NADP—екі коферментов құрамына никотин қышқылы. Реакция 2 (сур. 2), катализируемой фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазой, ФРПФ және глутамина құрылады глутамат және 5-фосфорибозиламин. Дегенмен болуы мүмкін және басқа да механизмдер синтезі 5-фосфорибозиламина, реакция, катализируемая амидотрансферазой бар ең маңызды физиологиялық маңызы тіндерде сүт қоректілер.

 

1-сурет. Шығу тегі атомдар азот және көміртегі пуринового сақина.

Әрі қарай 5-фосфорибозйламин реакцияға түскенде глицином (реакциясы 3); бұл ретте құрылады глицинами д-рибозилфосфат (глицинамидориботид, Г АР). Амидная тобы глутамина көзі болып атомы азот жағдайы 9 молекулалар пурина (N-9), ал глицин—көзі атомынан ережелерінде 4 және 5 (С-4 және С-5) пуринового сақина. Бұл реакцияны физиологиялық глицинамид-киносинтетаза. Уақыт науқандар 4 атом азот N7 молекулалар глицинамид-рибозилфосфата формилируется N5 , N10 -Me-тенилтетрагидрофолатом. Нәтижесінде осы реакциялар катализируемой глицинамид-рибозил-фосфат-формилтрансферазой түсетін бір-көміртегі фрагменті алады ереже-8 формирующемся пуриновом негізінде. «Реак ция 5 қайтадан қатысады глутамин — донор амидной. Амидирование бойынша жүреді атому С-4 формилглицинамид-рибозилфосфата және жылдамдатылады формилглицин-амидин-рибозилфосфатсинтетазой.Присоединенный атом азот алады молекуласындағы пурина ереже 3.

Нәтижесінде тұйықталу имидазольного сақина, катализируемого аминоимидазолрибозилфос-фатсинтетазой құрылады аминоимидазол-рибозилфосфат (реакциясы 6). Бұдан әрі синтездеу арқылы өтеді сатысына білім аминоимидазолкар-боксилат-рибозилфосфата (реакция 7). Реакцияның нәтижесінде қалыптасады карбонильная тобы, көзі болып қызмет етеді молекуласы СО2 пайда болатын процесінде тыныс алу.

Атом азот ережеде: 1 болады а-аминогруппы аспартат (реакция 8), қалған бөлігі құрады сукцинильный фрагменті молекуласындағы аминоимидазолсукцинилкарбоксиламид-рибо-зилфосфата (АИСКАР).

Реакция 9 сукцинильная тобы АИСКАР жойылады түрінде фумарата. Қалған аминоимида-золкарбоксиламид-рибозилфосфат формилируется (реакция 10) N 10 -формилтетрагидрофолатом (f10 -Н4 фолат) білімі бар амидоимидазолкарбокси-ламид-рибозилфосфата; реакция жылдамдатылады тиісті формилтрансферазой. Жаңадан присоединенный атом көміртек, деп атому-8 келіп түседі пулының одноуглеродных фрагменттерін қатысуымен тетрагидрофолата алады және молекуласындағы пурина ереже 2.

Тұйықталу сақина (реакция 11) арқылы жүреді IMP-циклогидролазы нәтижесінде түзіледі бірінші пуриновый нуклеотид—инозиновая қышқылы (инозинмонофосфат; IMP).

Зат алмасуының мәні фолаттар

Процесінде биосинтез пурин нуклеотидтерінің (сур. 2) атомдар көміртек ережелері 8 және 2 түседі тиісінше N5 , М10 -метенилтет-рагидрофолата және N10 -формилтетрагидрофолата. Соңғы құралады N5 , N10 -метенилтетрагидрофолата, ол өз кезегінде өнімі болып NADP-тәуелді дегидрогенирования N5 , N10 -метилентетрагидрофолата. Егер N5 , N10 -метилентетрагидрофолат көзі болып одноуглеродных фрагменттерін көптеген акцепторов, онда N5 ,

 

2-сурет. Жол биосинтез de novo пуринов бірі-рибозо-5-фосфат және АТР

N10 -метенилтетрагидрофолат жеткізеді одноуглеродную тобына (не тікелей, не арқылы сатысына білім N10 -формилтетра-гидрофолата) тек пурины. Келтірілген мәліметтер керек тежелуі процестерді білім қаралған фолаттар көрсетеді тормозящее әсері және синтездеу пуринов denovo.

2. Білім AMP мен GMP бірі IMP

Суретте көрсетілгендей. 3 адениновые (реакциялар 12 және 13) және гуаниновые нуклеотидтер (реакция 14 және 15) құрылады жолымен аминирования және, тиісінше, тотығу және аминирования жалпы алдындағы мүшенің—инозинмонофосфата (IMP). Аминирование ІМРпротекает арқылы сатысына білім аралық қосылыстар, онда аспартат қосылады инозиновой қышқылында құра отырып, аденилосукцинат. Бұл реакция ескертеді реакциясын 8 биосинтез пуринов (сур. 2) а-азот глюкурон қышқылының жеткізеді атом N-1 пуринового сақина. Білім аденилосукцината жылдамдатылады аденилосукцинатсинтазой және қатысуымен жүреді GTP. Алып тастау, қалған бөлігіне глюкурон қышқылы түрінде фумарата әкеледі адениловой қышқылы (аденозинмонофосфат; AMP). Отщепление фумарата жылғы аденилосукцината жылдамдатылады ферментом аденилосукциназой. Бұл фермент физиологиялық отщепление фумарата жылғы аминоимидазолсукцинилкарбоксамидрибозил-фосфаты (реакция 9).

Сонымен қатар, екі сатысында, IMP құрылады гуанозинмонофосфат (GMP). Бірінші реакция бұл жолда (реакция 14) қатысуымен NAD және Н2 Туралы жүреді тотығу IMP білімі бар ксантинмонофосфата (ХМР). Содан кейін ХМР аминируется амидогруппой глутамина (реакция 15). Үшін осы процесс қажет АТР, бұл шамада ескертеді қажеттілігі GTP кезінде түзуде IMP да AMP.

Бірнеше антиметаболитов ұқсас глутамина көрсетеді күшті ингибирующее әсер биосинтезі пуринов. Азасерин (О-диазо -, ацетил-L-серин) ретінде антагонист глутамина, әсіресе реакциялар 5. Диазонорлейцин ([6-диазо-5-оксо]-L-норлейцин) блоктар реакциясын 2, 6-меркаптопурин және басқа да әсерлер ингибирует реакция 13 және 14-синтез AMP мен GMP тиісінше. Микофенол қышқылы басым реакциясын 14.

Айналдыру AMP мен GMP тиісті ди — және трифосфаты жүзеге асырылады екі сатысында (сур. 4). Реакция фосфорилирования — көшіру фосфатты топтар АТА—жүзеге асырылады нуклео-зидмонофосфаткиназой және нуклеозиддифосфаткиназой.

 

4-сурет . Реакция фосфорилирования нуклеозидмонофосфата және нуклеозиддифосфата.

4. Синтез пурин дезоксирибонуклеотидов

Синтез пурин және пиримидиндік дезоксирибонуклеотидов жүреді тікелей қалпына келтіру жолымен 2′-көміртегі рибозного қалдығын тиісті рибонуклеотида емес, синтез арқылы denovo 2′-дезоксианалога ФРПФ. Қалпына келтіру 2′-көміртек атомы рибозы тек кейін айналдыру пурин және пиримидиндік нуклеотидтердің тиісті нуклеозиддифосфаты. Кейбір бактериялардың бұл қалпына келтіру процесіне қатысады кобаламин (витамин В12 ). Жануарлардың қалпына келтіру процесі жүріп жатыр және болмауы В12 витамині . Қалпына келтіру рибонуклеозиддифосфатов » дезоксирибонуклеозид-дифосфаты жылдамдатылады рибонуклеотидредуктазойи қатысуын талап етеді тиоредоксина(ақуызды кофактор), тиоредоксинредуктазы (флавопротеиновый фермент) және NADPH (кофактор). Тікелей донор электрондар үшін нуклеотида болып табылады тиоредоксин алдын ала қалпына келтіріледі NADPH. Қайтымды тотығу-қалпына келтіру айналдыру тиоредоксина жылдамдатылады тиоредоксинредуктазой. Қалпына келтіру рибонуклеозиддифосфата қалпына келтірілген тиоредоксином жылдамдатылады рибонуклеозидредуктазой (сур. 5). Бұл күрделі ферментная жүйесі жұмыс істейді жасушаларында ғана белсенді ДНҚ синтезі және бөлу.

 

5-сурет. Қалпына келтіру рибонуклеозиддифосфата дейін 2-дезокси-рибонуклеозиддифосфата.

5. Тіндердің ерекшелігі биосинтез пуринов

Барлық адам тіндерінде жүреді синтез пурин нуклеотидтерінің denovo. Эритроциттер мен полиморфноядерные лейкоциттер қабілетті емес синтездеу 5-фосфорибозиламин, және сондықтан, білім беру пурин нуклеотидтерінің қажет экзогендік пурины. Перифериялық лимфоциттер қабілетті синтездеу шағын санының пуринов denovo. Деп жасушаларында ми сүтқоректілер бар және өте шағын санының ФРПФ-амидотрансферазы, осы негізде туралы қорытынды жасалды қарай синтез пурин нуклеотидтерінің ми түскен экзогенді пуринов. Бұл негізгі орны синтез пурин нуклеотидтерінің сүтқоректілердің организмінде болып табылады бауыр. Одан бос негіздері немесе нуклеозидтер түседі басқа мата, қабілетті емес синтездеу пуринов denovo.

6. Реттеу биосинтез пуринов

«Синтез молекулалар IMP жұмсалады энергия гидролиз алты макроэргических фосфодиэфирных байланыстар АТР, бұл ретте ретінде предшественников ретінде глицин, глутамин, метенилтетрагидрофолат және аспартат. Үнемдеу үшін энергетикалық және қоректік ресурстар маңызды тиімді реттеу процесінің биосинтез пуринов denovo. Маңызды рөлі бұл үдерісте үлкен рөл атқарады внутриклеточная концентрациясы ФРПФ. Ол ара-қатынасымен анықталады жылдамдығының оның синтез, кәдеге жарату және азып-тозу. Синтезінің жылдамдығын ФРПФ байланысты 1) болуы субстраттар синтез, әсіресе, рибозо-5-фосфат және 2) каталитикалық белсенділігін ФРПФ-синтазы, ол өз кезегінде байланысты жасушаішілік концентрациясы фосфаттар, сондай-ақ концентрациясы пурин және пиримидиндік рибонуклеотидов, танытушы рөлін аллостерических реттеуіштер (сур. 6). Жылдамдығы кәдеге жарату ФРПФ едәуір дәрежеде байланысты қарқындылығы цикл реутилизации пуринді негіздердің, оның барысында ксантин және гуанин фосфорибозилируются тиісті рибонуклеотидов. Аз дәрежеде жылдамдығы кәдеге жарату ФРПФ байланысты қарқынды синтез пуринов denovo. Бұл тұжырым негізделген келесі бақылау: эритроциттерде және дамытылатын фибробластах ерлер мұрагерлік бұза белсенділігін гипоксантин-гуанин—фосфо-рибозилтрансферазы деңгейі ФРПФ артады бірнеше рет.

 

6-сурет . Реттеу жылдамдығы синтез пуринов de novo . Тұтас сызықтар көрсетеді жолы химиялық түрлендірулер. Пунктирные желісін білдіреді тежелуі түпкі өнімдерімен принципі бойынша кері байланыс.

Көрсетілгендей, бұл ФРПФ-амидотрансфераза – бірінші қатысатын ферменттердің синтезі үдерісінде пурин нуклеотидтерінің denovo, ингибируется invitro пуриновыми нуклеотидами (әсіресе аденозинмонофосфатом және гуанозинмонофосфатом) принципі бойынша кері байланыс. Бұл ингибиторлары бәсекелеседі отырып, субстрат — ФРПФ, соңғы, белгілі болғандай, орталық орынды иеленеді реттеу синтез пуринов denovo. Көптеген жанама деректер дәлелдейді рөлі амидотрансферазы бұл процеске кем емес нақты қарағанда ФРПФ-синтетазы.

Білім GMP немесе AMP бірі IMP реттеледі екі тетіктері (сур. 7).

7-сурет. Реттелуі айналу IMP » аденозиновые және гуанозиновые нуклеотидтер. Тұтас сызықтар көрсетеді жолы химиялық түрлендірулер. Пунктирные желісінің белгісі чают оң және теріс реттеу принципі бойынша кері байланыс.

AMP реттейді белсенділігі аденилосукцинатсинтетазы ықпал ете отырып, кері байланыстың нәтижесінде меншікті синтезі. GMP реттейді меншікті синтездеу әрекет ете отырып, сол принципі негізінде 1МР-дегидрогеназу. Сонымен қатар, білім аденилосукцината бірі IMP жолында AMP ынталандырылады GTP. Білімі сол GMP бірі ксантозинмонофосфата қатысуын талап етеді АТР. Осылайша, байқалады елеулі қиылысты реттелуі дивергентных жолдарын метаболизм IMP. Мұндай реттеу тежейді биосинтезі бір пурин нуклеотидтерінің жетіспеген жағдайда басқа. Гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансфераза, катализирующая білім ксантина және гуанина IMP және GMP тиісінше, өте сезімтал — ингибирующему іс-қимыл осы нуклеотидтер.

Қалпына келтіру рибонуклеозиддифосфатов дейін дезоксирибонуклеозид-дифосфатов объектісі болып табылады күрделі реттеу. Бұл процесс (сур. 8) қамтамасыз етеді теңдестірілген білім дезоксирибонуклеотидов ДНҚ синтезі үшін.

 

8-сурет . Регуляциясы қалпына келтіру пурин және пиримидиндік рибонуклеотидов тиісті 2′-дезоксирибонуклеотидов. Тұтас сызықтар көрсетеді жолы химиялық түрлендірулер. Пунктирные желісін білдіреді оң және теріс реттеу принципі бойынша кері байланыс.

7. Биосинтезі пиримидинов

Құрылымы ядро пиримидинов оңай жолы олардың биосинтезі қысқа қарағанда, пуринов. Сол уақытта екеуі де жолдары бар бірқатар жалпы предшественников. ФРПФ, глутамин, СО2 және аспартат қажет синтезі үшін барлық пиримидиндік және пурин нуклеотидтерінің. Синтездеу тимидиновых нуклеотидтер, сондай-ақ барлық пурин мұқтаж қатысуымен туынды тетрагидрофолата. Болады бір елеулі айырмашылық биосинтез жолдарында пурин және пиримидиндік нуклеотидтер. Бірінші жағдайда синтезі басталады молекулалар рибозофосфата интегралдық бөлігі ретінде болашақ молекулалар алдындағы мүшенің нуклеотида, екінші жағдайда алдымен синтезируется пиримидиновое негізі және тек соңғы сатыларында қосылады қалдығы рибозофосфата.

Синтездеу пиримидинового сақина (сур. 9) білім беру карбамоилфосфата бірі глутамина, АТР және СО2 реакциясы, катализируемой » цитозоле карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1). Айта кетейік, карбамоилфосфатсинтаза жауапты ерте сатысында синтездеу, несепнәр, жойылуы да митохондриях.

Бірінші үшін бірегей биосинтез пиримидинов кезең — білім карбамоиласпартата реакциясы конденсациясының карбамоилфосфата және аспартат жылдамдатылады аспартаттранскарбамоилазой (реакция 2). Содан кейін реакция, катализируемой дигидрооротазой, выщепляется Н2 Туралы және құрылады, айналма құрылымы (реакциясы 3).

Келесі кезеңде дегидрогенирование әсерінен дигидрооротатдегидрогеназы пайдалана отырып NAD ретінде кофактора, бұл ретте құрылады оротовая қышқылы (реакция 4).

Реакцияға 5-оротовой қышқылы қосылады қалдығы рибозофосфата білімі бар оротидилата (оротидинмонофосфат, ӘҰЖ). Бұл процесс жүзеге асырылады оротат-фосфорибозилгрансферазой — ферментом ұқсас гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазе және аденин-фосфорибозил-трансферазе қатысатын фосфорибозилировании пурин сақина.

Бірінші шынайы пиримидиновый рибонуклеотид—уридилат (уридинмонофосфат, UMP) жанынан құрылады декарбоксилировании оротидилата (реакциясы 6). Осылайша, тек соңғысының алдындағы сатысында білім UMP жүреді фосфорибозилирование гетероцикла.

Дигидрооротатдегидрогеназа митохондриальный фермент. Барлық қалған қатысатын ферменттер синтезі пиримидинов denovo, локализуются » цитозоле.

Фосфорлану пиримидиндік нуклеозидмонофосфатов тиісті ди — және трифосфатов жүреді ұқсас сипатталғандай үшін пурин нуклеозидмонофосфатов (реакция 7-12). UTP аминируется дейін ПАРАҚТА; реакцияға қатысады глутамин және АТР (реакция 9). Тетігін қалпына келтіру пиримидиннуклеозиддифосфатов тиісті 2/ -дезоксинуклеозиддифосфатов (реакция 10), сондай-ақ ұқсас сол, ол сипатталған үшін пурин нуклеозиддифосфатов (сур. 5 және 8).

Білім тимидилата (тимидинмонофосфат; ТМР) (реакция 12) жалғыз реакция жолында биосинтез пиримидиндік нуклеотидтер талап ететін қатысу туынды тетрагидрофолата донор ретінде одноуглеродного фрагменті. 2′-Дезокси-UMP метилируется тимидилатсинтазой пайдаланатын N5 , N10 -метилентетрагидрофолат донор ретінде метильной.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *