Генетикалық аурулар туралы мәлімет

Бұл топ ауруларының негізінде оларды дамыту жатыр бұзушылықтар санының немесе құрылымын хромосомалардың туындайтын гаметах ата-анасының немесе ерте сатысында ұсақтау зиготы. Зерттеу тарихы Х. б. бастау алады кинических зерттеулер өткізілген дейін ұзақ сипаттау хромосомалардың адам және ашу хромосомдық аномалиялар. Х. б. — Даун ауруы (трисомия 21) , синдромдары: Тернер (трисомия 18), Клайнфелтера, Патау (трисомия 13), Эдвардс.

Әзірлеумен авторадиографии әдісін сәйкестендіру мүмкін болды кейбір жеке хромосомалардың артуына, ашу-топ. Х. б., байланысты құрылымдық перестройками хромосомалардың. Қарқынды дамуы, оқу-жаттығу туралы. Х. б. басталды 70х жылдары 20 ғ. кейін әдістерін әзірлеу дифференциалды бояу хромосомалардың.

Жіктеу Х. б. негізделген типтері мутацияның тартылған оларға хромосомалардың. Мутация жыныс жасушаларында дамуына әкеледі толық нысандарын Х. б., кезінде ағзаның барлық жасушалары бірдей хромосомную алаңына айналды.

«Қаз. Уақытта сипатталған 2 нұсқа бұзушылықтар санының хромосомдық жиынтығы — тетраплоидия және триплодия. Басқа топ синдромдарды негізделген бұзушылықтар санының жекелеген хромосомалардың – трисомиями (болған кезде қосымша хромосома » диплоидном теру) немесе моносомия (бір хромосомалардың жоқ).Моносомии аутосом және пациент . Трисомии — жиі кездесетін паталогия . Бірқатар хромосомдық аурулар бұзуына байланысты санының жыныстық хромосомалардың.

Ең көп топ. Х. б.- бұл синдромдар негізделген құрылымдық перестройками хромосомалардың. Бөледі хромосомдық синдромдар деп аталатын ішінара моносомий (көбейту немесе санының азаюы жекелеген хромосомалардың емес, тұтас хромосому, ал оның бір бөлігі).

Осыған орай, басым бөлігі хромосомдық ауытқулардың қатарына жатады, өлім мутацияның, сипаттау үшін олардың сандық параметрлерін қолданылады 2 көрсеткіш — жиілігі распространениея және пайда болу жиілігі.

Екен, бұл шамамен 170 1000 эмбриондар мен ұрықтарды өледі туған дейін, оның ішінде шамамен 40% — әсерінен, хромосомдық бұзушылықтар. Дегенмен, басым бөлігі мутант (тасығыштарды хромосомалық аномалиялары) минует қолданысқа жатырішілік іріктеу .

Бірақ олардың кейбіреулері өледі, ерте балалық. Науқастар ақаулары жыныстық хромосомалардың бұзылуына жыныстық даму , әдетте, қалдырмайды ұрпақтарының. Осыдан — барлық ауытқулар жатқызуға болады мутациям. Көрсетілгендей ,бұл жалпы жағдайда хромосомдық мутациялар толықтай дерлік изчезают келген таралымдары 15 — 17 ұрпақтар .

Барлық нысандары үшін Х. б. жалпы белгісі болып табылады көптігі бұзушылықтар (туа біткен даму кемістігі). Жалпы көріністерімен Х. б. болып табылады: задержка физикалық және психомоторлық дамыту, ақыл-ой кемістігі, сүйек-бұлшықет аномалиясы, жүрек — тамыр, несеп-жыныс, нерв және т. б. жүйелердің ауытқу гормоналдық, биохимиялық және иммунологиялық мәртебесі және т. б.

Дәрежесі органдардың зақымдануы кезінде Х. б. көптеген факторларға байланысты — типті хромосомалық аномалиялары, жетіспеген немесе артық шыққан материалдарды жеке хромосоманың, ағза генотиптерін жасау ортасын, дамып, ағза.

Этиологическое емдеу Х. б. қазіргі уақытта әзірленді.

Әдістерін әзірлеу пренаталды диагностика жасайды бұл тәсіл тиімді күрес ғана емес, хромосомными, бірақ және т. б. тұқым қуалаушылық аурулары.

Осы уақыт хромосомах адам картировано 800-ге жуық гендердің мутациялар соғатын әртүрлі мұрагерлік аурулар. Саны моногенных аурулар танымал оқшаулау бақылаушы гена, тағы да жақындады 950 есебінен өмір сүру аллельді сериялары, яғни топтардың аурулар, клиникалық қатты ерекшеленетін, бір-бірінен, бірақ келісілген мутациями бір генерал-п . Барлық осы аурулардың мүлдем мүмкін пренатальная диагностика пайдалана отырып, жанама әдістер молекулярлық талдау .

Жартысынан астамы картированных гендердің клонировано және сипатталған әдістермен молекулярлық талдау. Әрбір осы гендердің сипатталған мутантные нұсқалары арасында тиісті топтарының науқастарды, олардың саны сәйкестендірілген аллелей түрлі гендер ауытқуы мүмкін бір емес, бірнеше жүздеген (төменде қараңыз). Молекулалық генотиптеу мутациялар жүргізуге мүмкіндік береді тікелей пренатальную диагностикасын тиісті мұралық аурудың отбасында жоғары тәуекел.

Басқа ереже, ол қажет ескерту кіріспе бөлігінде осы тараудың қатысты ерекшелігін мутационных зақымдануының әрбір құрылымдық генінің. Болуына қарамастан, жалпы заңдылықтарды мутационных процестерінде, спектр мутацияларды әр гена сияқты, өздері құрылымдық гендер —бірегей болып табылады. Себептері осы бірегейлігін кроются ерекшеліктері болуы бастапқы ДНҚ құрылымын әрбір гена, атап айтқанда, обогащенности CG нуклеотидами, оның мөлшері, болуы тікелей және айналдырылған повторов, қатысуымен ішіндегі геннің ДНҚ тізбектердің гомологичных внегенным учаскелеріне, бұл мүмкін приводть бұзылуына процестерді рекомбинации » мейозе және т. б. әрбір идентифицированного гена, мутациялар, оның әкеледі мұрагерлік аурулар әзірленді тиімді әдістері молекулалық диагностика, әдетте, бағытталған сандық неғұрлым жиі мутацияларды осы гена. Кем жиі осы мақсаттар үшін пайдаланылады жүрекке тікелей емес әдісі диагностика көмегімен молекулалық маркерлер.

Мысалдар аурулар

Адреногенитальный синдромы.

Адреногенитальный синдромы(туа біткен тапшылығы 21‑гидроксилазы) —жеткілікті кең тараған, аутосомно-рецессивное ауру. Жиілігі «классикалық»нысандары 1:10 000 новоржденных, «неклассической»—шамамен 1% — популяция. Бұзылу сипатына қарай функциялары гена және, тиісінше, клиникалық көріністері, «классикалық»нысаны подразделляется екі нұсқасы бар: 1. курстық, уытты, өлім сольтеряющая нысаны; 2. нелетальная —вирилизирующая нысаны, байланысты c мол андроген (Morel, Miller, 1991).

Бұл локусе 6р21.3, ішіндегі күрделі супергенетического кешенін HLA сәйкестендірілген екі тандемно орналасқан 21‑гидроксилазных гена —функционалды белсенді CYP21B және псвдоген —СУР21А, белсенді емес салдарынан делеции 3‑ші экзоне, инсерции-бабына жылжуымен шеңберін оқуға 7‑м экзоне және нонсенс мутациялар —8‑м экзоне. Ген және псевдоген бөлінген мағыналық-қимылдардың гена С4В, кодирующей 4‑ші фактор комплемент. Екеуі де гена тұрады 10 экзонов бар, ұзындығы 3,4 кб ерекшеленеді, тек 87 нуклеотидам. Гомологии жоғары дәрежесі және тандемное орналасуы указвают арналған ортақ эволюциялық шығу тегі осы гендердің. Бір қызығы бұл осындай тандемно орналасқан гендер 21‑гидроксилазы (деп аталатын сондай-ақ, Р450с21) табылған және басқа да сүтқоректілер, әрі тышқандар қарағанда адам белсенді ғана ген CYP21A, бірақ CYP21B, ал ірі қара малда функционалды белсенді екеуі де гена.

Ақуыз — 21‑гидроксилаза ( Р450с21 — микросомальный цитохром 450) қамтамасыз етеді айналдыру 17‑гидроксипрогестерона 11‑дезоксикортизол және прогестерон —дезоксикортикостерон. Бірінші жағдайда туындайды глюкокортикоидтардың тапшылығы және, ең алдымен, кортизола, бұл өз кезегінде синтезін АКТГ, және әкеледі гиперплазии бүйрек үсті безінің қыртысты қабатының (вирилирующая нысаны). Бұзу айналдыру прогестерон » дезоксипрогестерон жүргізеді тапшылығына альдостерон, бұл өз кезегінде бұзады бүйректің ұстап иондары натрий әкеледі жылдам жоғалтуға тұздары плазма қан (тұз теряющая нысаны).

Бұл гемофилия А, болуы жанында кодирующим геном гомологичной ДНҚ реттілігі көбінесе жүргізеді бұзылуына шағылысу » мейозе және, оның салдары ретінде, конверсия гендердің (жылжыту фрагменті белсенді гена арналған псевдоген), не делеции бөлігінің мағыналық гена. Екі жағдайда да функциясы белсенді гена бұзылады. Үлесіне делеций шамамен 40% мутацияларды үлесіне конверсий -20% және шамамен 25% құрайды нүктелік мутациялар. Сәйкес отандық осы жағдайда ең ауыр сольтеряющей нысанын МҚА, үлесіне конверсий тиесілі 20-дан астам% мутантты хромосомалардың үлесіне делеций —шамамен 10% (Evgrafov et al., 1995).

Жанама диагностика МҚА мүмкін көмегімен типтеу тығыз анықау с геном CYP21B аллелей HLA A және B HLA гендер, сондай-ақ алелей гена HLA DQA1. Тікелей ДНҚ диагностика МҚА негізделген амплификакции көмегімен ПТР жекелеген фрагменттерін гендердің CYP21B және CYP21A, олардың рестрикция эндонуклеазами HaeIII немесе RsaI және талдауға алынған үзінділерін кейін электрофорез (Evgrafov et al., 1995).

Жұлын бұлшық ет атрофиясы.

Жұлын бұлшық ет атрофиясы (СМА) — аутосомно-рецессивное ауру зақымдануымен сипатталады мотор нейрондық алдыңғы мүйізі жұлынның нәтижесінде дамиды симметриялы парездер, аяқ-қол және бұлшық. Бұл —екінші кейін муковисцидоза ең жиі летальное моногенное ауру (жиілігі 1: 6 000 жаңа туған нәрестелер).

СМА бөлінеді үш клиникалық формалары. Түрі I. Өткір нысаны (ауру Верднига-Гоффмана), көрінеді алғашқы 6 айда өмір мен өлімге әкеліп соқтырады алғашқы екі жыл; II Тип. Орта (аралық) нысаны, емделушілер қойылуы мүмкін, бірақ, әдетте, өмір сүреді 4 жылдан астам; ІІІ Тип. Ювенильная нысаны (ауру Кугельберга-Веландера) —үдемелі бұлшықет әлсіздігі кейін 2‑х лет. Барлық үш нысанын білдіреді аллельные нұсқалары мутацияларды бір SMN генінің (survival motor neurons), картированного бұл локусе D5S125 (5q13) және идентифицированного әдісімен позициялық клондау (III Тарауды қараңыз) 1995ж (Lefebvre et al. 1995). Бұл әзірге единственой жұмыс көрсетілгендей, бұл ген SMN көлемі, барлығы 20 000 п. о. тұрады 8 экзонов. мРНК осы геннің құрамында 1 700 п. о. және кодирует бұрын белгісіз белок 294 аминоқышқыл қалдықтарының с молекулярным салмағы 32 КилоДальтона.

Ген дуплицирован. Оның көшірмесі (мүмкін нұсқа псевдогена) орналасады бірнеше жақын центромере және ерекшеленеді SMN генінің бар-5 нүктелік мутациялар, ажыратуға мүмкіндік беретін екі гена арқылы амплификации экзонов 7 және 8 және оларды зерттеу әдісімен SSCP талдау (қараңыз, IV-Тарау). Ген деп аталды сBCD541, ұқсас бастапқы нұсқа атауын теломерной көшірмелері, тоестьгена SMN, tBCD541. Ген cBCD541 экспрессируется, бірақ айырмашылығы SMN генінің оның сДНК ұшырайды баламалы сплайсингу жоғалуына экзона 7. Болмауы SMN генінің (tBCD541) 93% науқастарда (213-дан 229), жыртылған (interrupted) құрылымы 13 тексерілген пациенттердің (5.6%) және болуы елеулі мутацияларды қалған 3‑х науқастарды берді негізі дәл осы теломерную көшірмесі гена деп есептеуге жауапты ауру. Айтарлықтай бұл центромерная көшірмесі гена табылды у 95.5% науқас, ал какотсутствует ол тек 4,4% — ға пациенттерді.

Жақын теломерного соңына SMN генінің табылған тағы бір ген —ген-ақуыз ингибиторы запрогаммированной қаза тапқан нейрондық (neuronal apoptosis inhibitory protein -NAIP). Ауыр клиникалық нысандары СМА (I Тип) негізделген делециями, шамасы, кейде жоғалту гена NAIP.

Сәйкес гипотезе авторлардың СМА кезінде туындайды гомозиготном жай-күйі мутациялар (әдетте-делеций) генерал-п SMN, этомразличия междуформамиСМА анықталады екі негізгі факторлар: 1. саны көшірмелер гена cBCD541 (екі жағдайда І Типті және төрт (салдарынан туындайтын конверсия арасындағы SMN және cBCD541) жағдайда — ІІІ Типті), 2. болуына немесе болмауына генаNAIP.Арасында барлық зерттелген СМА-науқастардың обнаруженыслучаи одновременнойделеции екі гомологичных гендер — SMN (tBCD541) және сBCD541,чтоуказывает, авторлардың пікірінше,бұл мұндай аберрация байқалуы тиіс ретінде доминантная леталь тағы эмбриогенезе.

Кейбір бұл, әрине, салаға жұмыс француз авторларының, сірә, әлі де нақтылауды қажет етеді, алайда, қазірдің өзінде ол жасады ықтимал тікелей молекулалық диагностика СМА у 98,6% науқастарда. Осы мақсатта амплификация экзона 7, жоқ көпшілігінде бар. Қалыпты экзон 7 (ген SMN) дифференцируют жылғы мутантного нұсқасын (ген cBCD541) c арқылы SSCP талдау. Қажет болған жағдайда, болуы мүмкін жанама диагностика —ПТР талдау динуклеотидных (CA) повторов ДНК локустарының D5S125; D5S112; D5S127; ПДРФ-талдау фланкирующими ДНК-зондами MU, 105—RA; 153— GT.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *